Renseignements importants sur l’innocuité1

SYMBICORT TURBUHALER est indiqué pour :

  • Le traitement de l’asthme chez les patients de 12 ans et plus qui présentent une maladie obstructive réversible des voies respiratoires.

SYMBICORT 200 TURBUHALER et SYMBICORT FORTE TURBUHALER sont indiqués pour :

  • Le traitement d’entretien de la MPOC modérée à grave, y compris de la bronchite chronique et de l’emphysème, chez les patients qui présentent des symptômes persistants et des antécédents d’exacerbations, lorsqu’un traitement d’association est approprié.

Cliquez ici pour obtenir des renseignements supplémentaires sur l’innocuité et un lien vers la monographie, qui aborde les sujets suivants :

  • Les contre-indications dans le cas d’hypersensibilité au lactose inhalé.
  • Les mises en garde et précautions les plus importantes concernant les risques de manifestations graves liées à l’asthme (hospitalisations, intubations, décès), le traitement de secours de l’asthme, l’usage excessif, l’emploi chez l’adolescent, les effets généraux des corticostéroïdes et l’arrêt du traitement.
  • D’autres mises en garde et précautions pertinentes concernant les points suivants : arrêt du traitement; effets cardiovasculaires; candidose; hyperglycémie; hypokaliémie; effet accentué des corticostéroïdes chez les patients souffrant d’hypothyroïdie et de cirrhose; insuffisance surrénalienne chez les patients asthmatiques auparavant traités par un corticostéroïde à action générale; diminution de la densité minérale osseuse; affections générales à éosinophiles (dans de rares cas); vulnérabilité ou affaiblissement de la résistance aux infections; glaucome, augmentation de la pression intraoculaire et cataractes; risque accru de pneumonie et risque d’infection pulmonaire chez les patients atteints de MPOC; bronchospasme paradoxal; risque durant la grossesse, le travail, l’accouchement ou l’allaitement; emploi chez les patients atteints d’asthme de moins de 12 ans ou les patients atteints de MPOC de moins de 18 ans (non recommandé); patients de plus de 65 ans qui souffrent d’une maladie cardiovasculaire concomitante (précautions particulières); surveillance de la maîtrise de l’asthme ou de la MPOC; évaluation périodique de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et du bilan hématologique.
  • Les conditions d’usage clinique, les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie.

MPOC : maladie pulmonaire obstructive chronique

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SYMBICORT® TURBUHALER®

Profil d’efficacité et essais cliniques

  • Essais cliniques
  • — Résumé : Essais cliniques sur l’asthme
  • — Résumé : Essais cliniques sur la MPOC
  • Essais cliniques sur SYMBICORT TURBUHALER dans l’asthme
  • — Essai clinique sur l’asthme SYGMA 1
  • — Essai clinique sur l’asthme SYGMA 2
  • — Essai clinique sur l’asthme SMILE
  • — Essai clinique sur l’asthme COMPASS
  • Essais cliniques sur SYMBICORT TURBUHALER dans la MPOC
  • — Essai clinique sur la MPOC de Szafranski
  • — Essai clinique sur la MPOC de Calverley

Essais cliniques1-10

Le profil d’efficacité et d’innocuité de SYMBICORT TURBUHALER a été évalué dans le cadre d’études cliniques sur l’asthme et la MPOC.

Résumé : Essais cliniques sur l’asthme

Consultez le tableau ci-dessous pour en savoir plus sur chacune des études sur SYMBICORT TURBUHALER dans l’asthme.

Essai Caractéristiques des patients sélectionnées Caractéristiques des patients sélectionnées NPT
SYGMA 11,2
  • Asthme léger persistant
  • Âge ≥ 12 ans
  • 3836 patients
  • Diminution du taux d’exacerbations graves annualisé de 64 % démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs la terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 0,07 vs 0,20; RT : 0,36; IC à 95 % : 0,27 à 0,49); p < 0,001).
  • Réduction comparable du taux d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le budésonide en traitement d’entretien (critère d’évaluation secondaire,  0,07 vs 0,09, p = 0,28).
NPT = 12 (vs groupe terbutaline)
SYGMA 21,3
  • Asthme léger persistant
  • Âge ≥ 12 ans
  • 4176 patients
  • Non-infériorité de la réduction du nombre d’exacerbations graves avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le budésonide en traitement d’entretien (critère d’évaluation principal, 0,11 vs 0,12, p = S.O.; RT : 0,97; IC à 95 % : 0,78 à 1,20; limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % < 1,20 pour la non-infériorité).
 
SMILE1,4
  • Asthme modéré ou grave
  • ≥ 1 exacerbation grave au cours des 12 derniers mois
  • Symptômes sous SYMBICORT 200 TURBUHALER 1 inhalation 2 f.p.j. durant une période préliminaire de 2 semaines
  • Emploi d’un CSI depuis ≥ 3 mois
  • 3394 patients
  • Réduction de 27 % du risque d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER + formotérol au besoin (critère d’évaluation secondaire, 194 vs 296, p = 0,0038).
NPT = 12
COMPASS1,5
  • Asthme modéré ou grave
  • ≥ 1 exacerbation grave au cours des 12 derniers mois
  • Emploi d’un CSI depuis ≥ 3 mois
  • 3335 patients
  • Réduction de 39 % du nombre d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 125 vs 208, p < 0,001).
NPT = 14
STEP1,6*
  • Asthme modéré ou grave
  • Présence de symptômes et ayant eu ≥ 1 exacerbation au cours des 12 derniers mois
  • Traités par un CSI à 400 à 1000 μg/jour (adultes) depuis ≥ 3 mois
  • 1890 patients
  • Réduction de 39 % du nombre d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs budésonide en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 197 vs 349, p < 0,001).
NPT = 7
STAY1,7†
  • Asthme modéré ou grave
  • Présence de symptômes et ayant eu ≥ 1 exacerbation au cours des 12 derniers mois
  • Traités par un CSI à 400 à 1000 μg/jour (adultes) depuis ≥ 3 mois
  • 2760 patients
  • Réduction de 50 % du risque d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER vs SYMBICORT 100 TURBUHALER + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 160 vs 330, p < 0,001).
NPT = 6
STEAM1,8‡
  • Asthme léger ou modéré
  • Patients ayant des symptômes ayant pris ≥ 7 inhalations du médicament à prendre au besoin au cours des 10 derniers jours de la période préliminaire (mais toujours < 10 inhalations en une seule journée)
  • Patients traités par le budésonide (100 μg 2 f.p.j.) et la terbutaline par inhalation (0,5 mg) au besoin pendant 14 à 18 jours (période préliminaire)
  • 697 patients
  • Cette étude a été réalisée auprès de patients atteints d’asthme léger ou modéré. Le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER est indiqué seulement chez les patients atteints d’asthme modéré ou grave.
  • Réduction de 70 % du nombre d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER vs budésonide en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 14 vs 57, p < 0,001).
NPT = 8

Essai

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Asthme léger persistant
  • Âge ≥ 12 ans
  • 3836 patients

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Diminution du taux d’exacerbations graves annualisé de 64 % démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs la terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 0,07 vs 0,20; RT : 0,36; IC à 95 % : 0,27 à 0,49); p < 0,001).
  • Réduction comparable du taux d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le budésonide en traitement d’entretien (critère d’évaluation secondaire, 0,07 vs 0,09, p = 0,28).

NPT

NPT = 12
(vs groupe terbutaline)

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Asthme léger persistant
  • Âge ≥ 12 ans
  • 4176 patients

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Non-infériorité de la réduction du nombre d’exacerbations graves avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le budésonide en traitement d’entretien (critère d’évaluation principal, 0,11 vs 0,12, p = S.O.; RT : 0,97; IC à 95 % : 0,78 à 1,20; limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % < 1,20 pour la non-infériorité).

NPT

Aucune donnée

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Caractéristiques des patients sélectionnées
  • ≥ 1 exacerbation grave au cours des 12 derniers mois
  • Symptômes sous SYMBICORT 200 TURBUHALER 1 inhalation 2 f.p.j. durant une période préliminaire de 2 semaines
  • Emploi d’un CSI depuis ≥ 3 mois
  • 3394 patients

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Réduction de 27 % du risque d’exacerbations gravesdémontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER + formotérol au besoin (critère d’évaluation secondaire, 194 vs 296, p = 0,0038)

NPT

NPT = 12

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Asthme modéré ou grave
  • ≥ 1 exacerbation grave au cours des 12 derniers mois
  • Emploi d’un CSI depuis ≥ 3 mois
  • 3335 patients

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Réduction de 39 % du nombre d’exacerbations gravesdémontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 125 vs 208, p < 0,001).

NPT

NPT = 14

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Asthme modéré ou grave
  • Présence de symptômes et ayant eu ≥ 1 exacerbation au cours des 12 derniers mois
  • Traités par un CSI à 400 à 1000 μg/jour (adultes) depuis ≥ 3 mois
  • 1890 patients

Réduction démontrée des exacerbations graves

  • Réduction de 39 % du nombre d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs budésonide en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 197 vs 349, p < 0,001)

NPT

NPT = 7

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Asthme modéré ou grave
  • Présence de symptômes et ayant eu ≥ 1 exacerbation au cours des 12 derniers mois
  • Traités par un CSI à 400 à 1000 μg/jour (adultes) depuis ≥ 3 mois
  • 2760 patients

Réduction démontrée des exacerbations graves

  • Réduction de 50 % du risque d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER vs SYMBICORT 100 TURBUHALER + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 160 vs 330, p < 0,001).

NPT

NPT = 6

Caractéristiques des patients sélectionnées

  • Asthme léger ou modéré
  • Patients ayant des symptômes ayant pris ≥ 7 inhalations du médicament à prendre au besoin au cours des 10 derniers jours de la période préliminaire (mais toujours < 10 inhalations en une seule journée)
  • Patients traités par le budésonide (100 μg 2 f.p.j.) et la terbutaline par inhalation (0,5 mg) au besoin pendant 14 à 18 jours (période préliminaire)
  • 697 patients
  • Cette étude a été réalisée auprès de patients atteints d’asthme léger ou modéré. Le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER est indiqué seulement chez les patients atteints d’asthme modéré ou grave.

Réduction démontrée des exacerbations graves

  • Réduction de 70 % du nombre d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER vs budésonide en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 14 vs 57, p < 0,001).

NPT

NPT = 8

Résumé : Essais cliniques sur la MPOC

Consultez le tableau ci-dessous pour en savoir plus sur chacune des études sur SYMBICORT TURBUHALER dans l’asthme.

Essai Caractéristiques de l’étude Réduction démontrée des exacerbations graves
Étude de Szafranski1,9
  • MPOC modérée à grave
  • ≥ 1 exacerbation grave de la MPOC au cours des 2 à 12 mois précédant la première visite à la clinique
  • Utilisation documentée de bronchodilatateurs par inhalation à courte durée d’action comme traitement de secours
  • 812 patients
  • Réduction de 23 % du taux d’exacerbations modérées à graves
    démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le formotérol (principal critère d’évaluation, 1,42 vs 1,84, p = 0,043).
Étude de Calverley1,10
  • MPOC modérée à grave
  • ≥ 1 exacerbation de la MPOC exigeant un traitement par des corticostéroïdes par voie orale et/ou des antibiotiques avant la première visite à la clinique
  • Utilisation documentée de bronchodilatateurs par inhalation à courte durée d’action comme traitement de secours
  • 1012 patients
  • Réduction de 26 % du taux d’exacerbations modérées à graves
    démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le formotérol (principal critère d’évaluation, 1,38 vs 1,85, p = 0,015).

Essai

Caractéristiques de l’étude

  • MPOC modérée à grave
  • ≥ 1 exacerbation grave de la MPOC au cours des 2 à 12 mois précédant la première visite à la clinique
  • Utilisation documentée de bronchodilatateurs par inhalation à courte durée d’action comme traitement de secours
  • 812 patients

Réduction démontrée des exacerbations graves

  • Réduction de 23 % du taux d’exacerbations modérées à graves démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le formotérol
    (principal critère d’évaluation, 1,42 vs 1,84, p = 0,043).

Caractéristiques de l’étude

  • MPOC modérée à grave
  • ≥ 1 exacerbation de la MPOC exigeant un traitement par des corticostéroïdes par voie orale et/ou des antibiotiques avant la première visite à la clinique
  • Utilisation documentée de bronchodilatateurs par inhalation à courte durée d’action comme traitement de secours
  • 1012 patients

Réduction démontrée des exacerbations graves

  • Réduction de 26 % du taux d’exacerbations modérées à graves démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le formotérol
    (principal critère d’évaluation, 1,38 vs 1,85, p = 0,015).

Essais cliniques sur SYMBICORT TURBUHALER dans l’asthme

Asthme léger persistant

Essai clinique sur l’asthme SYGMA 11,2

L’étude SYGMA 1 sur SYMBICORT TURBUHALER (budésonide/formotérol) était une étude à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles d’une durée de 52 semaines comparant le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER à la terbutaline (0,5 mg au besoin) ou au budésonide en traitement d’entretien (budésonide à 200 µg 2 f.p.j. + terbutaline à 0,5 mg au besoin) chez des patients atteints d’asthme léger persistant (N = 3836 patients).

Résultats de l’essai clinique SYGMA 1

Sur la période de traitement de 52 semaines de l’étude, le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER a entraîné un pourcentage significativement plus élevé de semaines de bonne maîtrise de l’asthme (SBMA)¶ que la terbutaline (critère d’évaluation principal)

Graphique à barres illustrant l’amélioration de 10 % du nombre de SBMA démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs la terbutaline (0,5 mg au besoin) (34,4 % vs 31,1 %; RRA : 1,14; IC à 95 % : 1,00 à 1,30); p = 0,046).

D’après O’Byrne, et al.

L’analyse secondaire du critère d’évaluation principal (nombre de SBMA) a montré que, dans la maîtrise des symptômes de l’asthme, le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER n’a pas satisfait aux critères de non-infériorité par rapport au traitement d’entretien par le budésonide (RRA : 0,64; IC à 95 % : 0,57 à 0,73; p = S.O.)§.

Le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER a entraîné une réduction significative du taux d’exacerbations graves annualisé** par rapport à la terbutaline (critère d’évaluation secondaire)

Graphique à barres illustrant la diminution du taux d’exacerbations graves annualisé de 64 % démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs la terbutaline au besoin (taux d’exacerbations annualisé : 0,07 vs 0,20; RT : 0,36; IC à 95 % : 0,27 à 0,49); p < 0,001).

D’après O’Byrne, et al.

NPT = 12 Prévient 1 exacerbation grave pour 12 patients traités pendant 1 an par SYMBICORT TURBUHALER vs la terbutaline au besoin.

Le taux d’exacerbations graves annualisé a été de 0,07 avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER, et de 0,09 avec le budésonide en traitement d’entretien (RT : 0,83; IC à 95 % : 0,59 à 1,16); (p = 0,28).

Diminution du taux d’exacerbations modérées à graves annualisé de 60 % démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs la terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire, 0,14 vs 0,36; RT : 0,40; IC à 95 % : 0,32 à 0,49).

  • Concorde avec la réduction du taux d’exacerbations graves annualisé.

Sur la période de traitement de 52 semaines de l’étude, le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER a significativement retardé la survenue de la première exacerbation grave** comparativement à la terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire)

Graphique linéaire illustrant la réduction du risque instantané d’exacerbations graves de 56 % démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs la terbutaline au besoin (RRI : 0,44; IC à 95 % : 0,33 à 0,58); p < 0,001).

D’après la monographie de SYMBICORT TURBUHALER et O’Byrne, et al.

On n’a observé aucune différence significative entre SYMBICORT 200 TURBUHALER et la budésonide en traitement d’entretien en ce qui concerne le temps écoulé avant la première exacerbation grave (RRI : 0,90; IC à 95 % : 0,65 à 1,24); p = 0,52).

Le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré une réduction comparable du taux d’exacerbations graves** et du taux d’exacerbations modérées à graves tout en diminuant la dose médiane de CSI vs le budésonide en traitement d’entretien (critère d’évaluation secondaire)

Graphique à barres illustrant la réduction de 83 % de la dose de CSI quotidienne médiane avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le budésonide en traitement d’entretien (48,3 µg/jour vs 276 µg/jour; le seuil de signification statistique n’a pas été atteint)

D’après la monographie de SYMBICORT TURBUHALER.

Les autres critères secondaires comprenaient l’utilisation de médicaments, des paramètres de la fonction pulmonaire, la maîtrise de l’asthme et la qualité de vie.

Veuillez consulter la monographie de Symbicort Turbuhaler pour obtenir plus de renseignements sur les critères d’évaluation secondaires de l’étude SYGMA 1.

Asthme léger persistant

Essai clinique sur l’asthme SYGMA 21,3

L’étude SYGMA 2 sur SYMBICORT TURBUHALER (budésonide/formotérol) était une étude à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles d’une durée de 52 semaines comparant le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER (placebo 2 f.p.j. + SYMBICORT 200 TURBUHALER au besoin) au budésonide en traitement d’entretien (budésonide à 200 µg 2 f.p.j. + terbutaline à 0,5 mg au besoin) chez des patients atteints d’asthme léger persistant (N = 4176 patients).

Résultats de l’essai clinique SYGMA 2

Le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER a entraîné une réduction du taux d’exacerbations graves** comparable à celle obtenue avec le budésonide en traitement d’entretien sur la période de traitement de 52 semaines de l’étude (critère d’évaluation principal)††

Graphique à barres illustrant la réduction comparable du taux d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le budésonide en traitement d’entretien (taux d’exacerbations annualisé : 0,11 vs 0,12; RT : 0,97; IC à 95 % : 0,78 à 1,20; p = S.O.)

D’après Bateman, et al.

On n’a observé aucune différence significative entre le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER et le budésonide en traitement d’entretien en ce qui concerne le temps écoulé avant la première exacerbation grave** (critère d’évaluation secondaire)

Graphique linéaire illustrant le fait qu’aucune différence significative n’a été observée entre le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER et le budésonide en traitement d’entretien en ce qui concerne le temps écoulé avant la première exacerbation grave

D’après la monographie de SYMBICORT TURBUHALER et Bateman, et al.

Le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré une réduction comparable du taux d’exacerbations graves** et du taux d’exacerbations modérées à graves tout en diminuant la dose médiane de CSI vs le budésonide en traitement d’entretien (critère d’évaluation secondaire)

Graphique à barres illustrant la réduction de 75 % de la dose de CSI quotidienne médiane avec le traitement de secours anti-inflammatoire par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le budésonide en traitement d’entretien (52,9 µg/jour vs 214,1 µg/jour; le seuil de signification statistique n’a pas été atteint)

D’après la monographie de SYMBICORT TURBUHALER.

Les autres critères secondaires comprenaient l’utilisation de médicaments, des paramètres de la fonction pulmonaire, la maîtrise de l’asthme et la qualité de vie.

Veuillez consulter la monographie de Symbicort Turbuhaler pour obtenir plus de renseignements sur les critères d’évaluation secondaires de l’étude SYGMA 2.

Asthme modéré ou grave

Essai clinique sur l’asthme SMILE1,4

L’étude sur SYMBICORT TURBUHALER (budésonide/formotérol) SMILE était une étude à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles d’une durée de 12 mois comparant le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER (SYMBICORT 200 TURBUHALER 1 inhalation 2 f.p.j. + SYMBICORT 200 TURBUHALER au besoin) au traitement d’entretien par SYMBICORT TURBUHALER (SYMBICORT 200 TURBUHALER 1 inhalation 2 f.p.j.) + terbutaline (0,5 mg au besoin) ou formotérol (6 µg au besoin) chez des patients atteints d’asthme modéré ou grave (N = 3394 patients).

Résultats de l’essai clinique SMILE

Le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER a retardé de manière significative la survenue de la première exacerbation grave‡‡ comparativement à SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + formotérol au besoin et à SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation principal)

Graphique linéaire illustrant le fait que le traitement de secours anti-inflammatoire et traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER a retardé de manière significative la survenue de la première exacerbation grave comparativement à SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + formotérol au besoin et à SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (traitement de secours anti-inflammatoire et traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + formotérol, p = 0,0048; traitement de secours anti-inflammatoire et traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + terbutaline, p < 0,0001)

D’après Rabe, et al.

Le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER a réduit de façon significative les exacerbations graves‡‡ vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + formotérol au besoin et SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire)

Graphique à barres illustrant la réduction de 27 % du risque d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + formotérol au besoin (taux d’exacerbations annualisé : 0,19 vs 0,29; 194 vs 296; p = 0,0038) et la réduction de 45 % du risque d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (taux d’exacerbations annualisé : 0,19 vs 0,37; 194 vs 377; p < 0,001)

D’après Rabe, et al.

NPT = 12 Prévient 1 exacerbation grave pour 12 patients traités pendant 1 an par le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + formotérol au besoin.

NPT = 7  Prévient 1 exacerbation grave pour 7 patients traités pendant 1 an par le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + terbutaline au besoin.

Asthme modéré ou grave

Essai clinique sur l’asthme COMPASS1,5

L’étude sur SYMBICORT TURBUHALER (budésonide/formotérol) COMPASS était une étude à répartition aléatoire et à double insu, avec double placebo et groupes parallèles d’une durée de 6 mois comparant le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER (SYMBICORT 200 TURBUHALER 1 inhalation 2 f.p.j. + SYMBICORT TURBUHALER au besoin) au fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (fluticasone/salmétérol à 125/25 µg 2 inhalations 2 f.p.j. + terbutaline à 0,5 mg au besoin) ou au traitement d’entretien par SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 µg 2 f.p.j. (SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 μg 1 inhalation 2 f.p.j + terbutaline à 0,5 mg au besoin) chez des patients atteints d’asthme modéré à grave (N = 3335 patients).

Résultats de l’essai clinique COMPASS

Le traitement de secours anti-inflammatoire et traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER a retardé de façon significative la survenue de la première exacerbation grave‡‡ comparativement à SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 μg 2 f.p.j. en traitement d’entretien + terbutaline et à l’association fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation principal)

Graphique linéaire illustrant le fait que le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER  a retardé de façon significative la survenue de la première exacerbation grave comparativement à SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 μg 2 f.p.j. en traitement d’entretien + terbutaline et à l’association fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 μg 2 f.p.j + terbutaline au besoin, p = 0,023; traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs l’association fluticasone/salmétérol .en traitement d’entretien + terbutaline, p = 0,0034) selon le test de Mantel-Haenszel.

D’après Kuna, et al.

Aucune différence entre les deux groupes à dose fixe n’a été observée en ce qui concerne le temps écoulé avant la première exacerbation grave.

Le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER a entraîné une réduction significative du taux d’exacerbations graves‡‡ vs SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 μg 2 f.p.j. en traitement d’entretien + terbutaline au besoin et l’association fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (critère d’évaluation secondaire)

Graphique à barres illustrant la réduction de 28 % du taux d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 µg 2 f.p.j. en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (taux d’exacerbations sur 6 mois : 0,12 vs 0,16; 125 vs 173; RT : 0,72 (IC à 95 % : 0,57 à 0,90; p = 0,0048¶¶) et la réduction de 39 % du taux d’exacerbations graves démontrée avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER vs l’association fluticasone/salmétérol + terbutaline au besoin (taux d’exacerbations sur 6 mois : 0,12 vs 0,19; 125 vs 208; RT : 0,61; IC à 95 % : 0,49 à 0,76; p < 0,001).

D’après Kuna, et al. ¶¶ Valeur p fondée sur la régression de Poisson.

NPT = 23  Prévient 1 exacerbation grave pour 23 patients traités pendant 6 mois par le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT TURBUHALER vs SYMBICORT 200 TURBUHALER en traitement d’entretien + terbutaline au besoin.

NPT = 14Prévient 1 exacerbation grave pour 14 patients traités pendant 6 mois par le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT TURBUHALER vs l’association fluticasone/salmétérol + terbutaline au besoin.

Le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER a permis de réduire les taux des exacerbations graves ainsi que les doses de CSI vs SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 µg 2 f.p.j. en traitement d’entretien + terbutaline au besoin et l’association fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin

Graphique à barres illustrant la réduction de 25 % de la dose de CSI quotidienne médiane avec le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER (équivalent de DPB à 755 µg/jour§§) vs SYMBICORT TURBUHALER à 400/12 µg 2 f.p.j. en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (équivalent de DPB à 1000 µg/jour§§) et l’association fluticasone/salmétérol en traitement d’entretien + terbutaline au besoin (équivalent de DPB à 1000 µg/jour§§)

D’après Kuna, et al.

§§ Doses quotidiennes moyennes de CSI équivalentes au DPB (calculs fondés sur les estimations de l’équipotence des CSI administrés par doses mesurées de la Global Initiative for Asthma (GINA) : fluticasone à 500 µg = budésonide à 800 µg = béclométhasone à 1000 µg).

Essais cliniques sur SYMBICORT TURBUHALER dans la MPOC

Essai clinique sur la MPOC de Szafranski1,9

Cet essai sur SYMBICORT TURBUHALER (budésonide/formotérol) était un essai multicentrique à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, avec groupes parallèles d’une durée de 12 mois comparant l’efficacité et l’innocuité de SYMBICORT 200 TURBUHALER (2 inhalations de 200/6 µg 2 f.p.j.) à un placebo et à des composants individuels (budésonide [2 inhalations de 200 µg 2 f.p.j.] ou formotérol [2 inhalations de 6 µg 2 f.p.j.]) chez 812 adultes atteints de MPOC modérée à grave.

Résultats de l’essai clinique de Szafranski

SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré une amélioration significative du VEMS après bronchodilatation vs le placebo (principal critère d’évaluation)***

Graphique linéaire illustrant l’amélioration de 15 % du VEMS après la dose démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le placebo (ratio moyen : 114,91 %; IC à 95 % : 110,96 à 119,06); p < 0,001)

D’après Szafranski, et al.

SYMBICORT 200 TURBUHALER n’a pas amélioré de façon statistiquement significative le VEMS après bronchodilatation vs le formotérol (ratio moyen : 101,25 %; IC à 95 % : 97,76 à 104,86; p = 0,487).

 

Amélioration de 13 % du VEMS après la dose démontrée avec le formotérol vs le placebo (ratio moyen : 113,52 %; IC à 95 % : 109,54 à 117,65); p < 0,001)

 

Cette étude a été réalisée chez des patients ≥ 40 ans atteints de MPOC modérée à grave. Le traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER est indiqué pour les patients ≥ 18 ans atteints de MPOC modérée à grave.

SYMBICORT 200 TURBUHALER a entraîné une réduction significative du taux d’exacerbations modérées à graves vs le placebo et le formotérol (principal critère d’évaluation)***

Graphique à barres illustrant la diminution du taux d’exacerbations modérées à graves de 24 % démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le placebo (taux d’exacerbations moyen annualisé : 1,42 vs 1,87; RT : 0,758; IC à 95 % : 0,586 à 0,981; p = 0,035) et la diminution de 23 % du taux d’exacerbations modérées à graves démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le formotérol (taux d’exacerbations moyen annualisé : 1,42 vs 1,84; RT : 0,771; IC à 95 % : 0,599 à 0,992; p = 0,043)

D’après Szafranski, et al.

Cette étude a été réalisée chez des patients ≥ 40 ans atteints de MPOC modérée à grave. Le traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER est indiqué pour les patients ≥ 18 ans atteints de MPOC modérée à grave.

SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé (variation du score total au questionnaire SGRQ) vs le placebo (critère d’évaluation secondaire)

Graphique à barres illustrant que SYMBICORT 200 TURBUHALER a amélioré de façon significative le score total au questionnaire SGRQ vs le placebo (−3,9 vs −0,03; variation moyenne par rapport au départ : −3,88; p = 0,009)

D’après Szafranski, et al.

SYMBICORT 200 TURBUHALER n’a pas amélioré de façon significative le score total au questionnaire SGRQ vs le formotérol (variation moyenne par rapport au départ : −0,34; p = 0,816).

 

Le formotérol a amélioré de façon significative le score total au questionnaire SGRQ vs le placebo (variation moyenne par rapport au départ : −3,54; p = 0,018).

 

Cette étude a été réalisée chez des patients ≥ 40 ans atteints de MPOC modérée à grave. Le traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER est indiqué pour les patients ≥ 18 ans atteints de MPOC modérée à grave.

SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré des améliorations statistiquement significatives des variables suivantes comparativement au placebo :

Icône de débitmètre de pointe

DEP matin et soir

Icône de planchette à pince

Nombre de réveils nocturnes en raison de symptômes de la MPOC

Icône représentant la nuit

Scores totaux des symptômes de l’asthme

Icône d’inhalateur

Emploi de β2 agonistes à courte durée d’action

Icône de débitmètre de pointe

DEP matin et soir

Icône de planchette à pince

Scores totaux des symptômes de l’asthme

Icône représentant la nuit

Nombre de réveils nocturnes en raison de symptômes de la MPOC

Icône d’inhalateur

Emploi de β2 agonistes à courte durée d’action

Essai clinique sur la MPOC de Calverley1,10

L’essai sur SYMBICORT TURBUHALER (budésonide/formotérol) était un essai clinique multicentrique à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, à groupes parallèles d’une durée de 12 mois comparant l’efficacité et l’innocuité de SYMBICORT 200 TURBUHALER (2 inhalations de 200/6 µg 2 f.p.j.) à un placebo et à des composants individuels (budésonide [2 inhalations de 200 µg 2 f.p.j.] ou formotérol [2 inhalations de 6 µg 2 f.p.j.]) chez 1012 patients.

Résultats de l’essai clinique de Calverley

SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré une amélioration significative du VEMS après bronchodilatation vs le placebo (principal coparamètre d’évaluation)***

Graphique linéaire illustrant l’amélioration de 14 % du VEMS après la dose démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le placebo (ratio moyen : 114,91 %; IC à 95 % : 110,96 à 119,06; p < 0,001) et l’amélioration de 5 % du VEMS après la dose démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le formotérol (ratio moyen : 105,36 %; IC à 95 % : 101,99 à 108,84; p = 0,002)

D’après Calverley, et al.

Cette étude a été réalisée chez des patients ≥ 40 ans atteints de MPOC modérée à grave. Le traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER est indiqué pour les patients ≥ 18 ans atteints de MPOC modérée à grave.

SYMBICORT 200 TURBUHALER a réduit de façon significative le taux d’exacerbations modérées à graves††† vs le placebo et le formotérol (principal coparamètre d’évaluation)***

Graphique à barres illustrant la diminution du taux d’exacerbations modérées à graves de 24 % démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le placebo (taux d’exacerbations moyen annualisé : 1,38 vs 1,80; RT : 0,764; IC à 95 % : 0,600 à 0,973; p = 0,029) et la diminution de 26 % du taux d’exacerbations modérées à graves démontrée avec SYMBICORT 200 TURBUHALER vs le formotérol (taux d’exacerbations moyen annualisé : 1,38 vs 1,85; RT : 0,745; IC à 95 % : 0,587 à 0,945; p = 0,015)

D’après Calverley, et al.

Cette étude a été réalisée chez des patients ≥ 40 ans atteints de MPOC modérée à grave. Le traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER est indiqué pour les patients ≥ 18 ans atteints de MPOC modérée à grave.

SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé (variation du score total au questionnaire SGRQ) vs le placebo et le formotérol (critère d’évaluation secondaire)

Graphique linéaire illustrant que SYMBICORT 200 TURBUHALER a amélioré de façon significative le score total au questionnaire SGRQ vs le placebo (variation moyenne par rapport au départ : −7,46; p < 0,001) et le formotérol (variation moyenne par rapport au départ : −3,33; p = 0,014)

D’après Calverley, et al.

Cette étude a été réalisée chez des patients ≥ 40 ans atteints de MPOC modérée à grave. Le traitement d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER est indiqué pour les patients ≥ 18 ans atteints de MPOC modérée à grave.

SYMBICORT 200 TURBUHALER a procuré des améliorations statistiquement significatives des variables suivantes comparativement au placebo :

Icône de débitmètre de pointe

DEP matin et soir

Icône de planchette à pince

Scores totaux des symptômes de l’asthme

Icône représentant la nuit

Nombre de réveils nocturnes en raison de symptômes de la MPOC

Icône d’inhalateur

Emploi de β2 agonistes à courte durée d’action

Icône de débitmètre de pointe

DEP matin et soir

Icône représentant la nuit

Nombre de réveils nocturnes en raison de symptômes de la MPOC

Icône de planchette à pince

Scores totaux des symptômes de l’asthme

Icône d’inhalateur

Emploi de β2 agonistes à courte durée d’action

CSI : corticostéroïde en inhalation; DEP : débit expiratoire de pointe; DPB : dipropionate de béclométhasone; f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; MPOC : maladie pulmonaire obstructive chronique; NPT : nombre de patients à traiter; RRA : risque relatif approché; RRI : rapport de risques instantanés; SBMA : semaines de bonne maîtrise de l’asthme; SGRQ : questionnaire respiratoire de l’hôpital St. George (St. George’s Respiratory Questionnaire); RT : rapport des taux; S.O. : sans objet; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde

* Étude STEP : Étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu, avec double placebo, groupes parallèles et agent actif, d’une durée de 12 mois comparant le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER (SYMBICORT 200 TURBUHALER 2 inhalations par jour + SYMBICORT 200 TURBUHALER au besoin) au budésonide en traitement d’entretien (budésonide à 160 µg 2 inhalations 2 f.p.j. + terbutaline à 0,5 mg au besoin) (N = 1890 patients).L’exacerbation grave était définie comme une hospitalisation ou un traitement au service des urgences, l’utilisation de corticostéroïdes à action générale pour traiter une aggravation de l’asthme, ou un débit expiratoire de pointe (DEP) chutant le matin à ≤ 70 % des valeurs initiales durant 2 jours consécutifs.

† Étude STAY : étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles d’une durée de 12 mois comparant le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER (SYMBICORT 100 TURBUHALER 1 inhalation 2 f.p.j. + SYMBICORT 100 TURBUHALER au besoin) au traitement d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER (SYMBICORT 100 TURBUHALER 1 inhalation 2 f.p.j. + terbutaline 0,5 mg au besoin) et au budésonide en traitement d’entretien (budésonide à 320 µg 2 f.p.j. + terbutaline à 0,5 mg au besoin) chez des patients atteints d’asthme modéré à grave âgés de 4 à 79 ans (N = 2760 patients).Une exacerbation grave était définie comme une détérioration de l’asthme entraînant un DEP matinal de 70 % ou moins de la valeur de départ pendant 2 jours consécutifs, une hospitalisation/un traitement à l’urgence, une corticothérapie par voie orale ou une augmentation de la dose de CSI administrée au moyen d’un inhalateur distinct et/ou un autre traitement supplémentaire en tant que critère additionnel pour les patients âgés de 4 à 11 ans.

‡ Étude STEAM : étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles d’une durée de 6 mois comparant le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 100 TURBUHALER (2 inhalations 1 f.p.j. + SYMBICORT 100 TURBUHALER au besoin) au budésonide (160 µg 2 inhalations 1 f.p.j.) + terbutaline (0,5 mg au besoin) chez des patients atteints d’asthme léger ou modéré âgés de 11 à 79 ans (N = 697 patients).Une exacerbation grave était définie comme une hospitalisation/un traitement à l’urgence, l’administration d’une corticothérapie à prise orale en raison de l’asthme ou une diminution de ≥ 30 % du DEP matinal par rapport à la valeur de départ pendant 2 jours consécutifs.

¶ Le critère SBMA est composé des symptômes de l’asthme, des réveils nocturnes, de la fonction pulmonaire, de l’utilisation de médicaments au besoin et de la prescription de CSI et/ou de glucocorticoïdes à action générale pour le traitement de l’asthme. Ce critère peut prendre 3 valeurs : bonne maîtrise, mauvaise maîtrise et donnée manquante.

§ La marge de non-infériorité comparant SYMBICORT 200 TURBUHALER au traitement d’entretien avec le budésonide était la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % ≥ 0,8.

** Une exacerbation grave était définie comme une aggravation de l’asthme nécessitant l’utilisation de glucocorticoïdes à action générale durant ≥ 3 jours, une hospitalisation ou une visite à l’urgence en raison de l’asthme qui a nécessité l’utilisation de glucocorticoïdes à action générale.

†† Pour la comparaison entre le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER et le budésonide 2 f.p.j., une limite supérieure de l’IC bilatéral à 95 % < 1,20 indique que le traitement de secours anti-inflammatoire et d’entretien par SYMBICORT 200 TURBUHALER n’est pas inférieur au budésonide 2 f.p.j.

‡‡ Une exacerbation grave était définie comme la détérioration de l’asthme entraînant un traitement à l’urgence, une hospitalisation ou les deux, ou la nécessité de recourir à une corticothérapie par voie orale pendant au moins 3 jours.

*** Les deux principaux coparamètres d’évaluation étaient le VEMS après bronchodilatation et les exacerbations modérées à graves de la MPOC.

††† Une exacerbation modérée ou grave était définie par la présence d’au moins un des facteurs suivants : corticothérapie par voie orale, antibiothérapie ou hospitalisation en raison de symptômes respiratoires.

Références :

  • Monographie de Symbicort® Turbuhaler®. AstraZeneca Canada Inc. 8 février 2021.
  • O’Byrne PM, et al. Inhaled combined budesonide-formoterol as needed in mild asthma (Symbicort Given as Needed in Mild Asthma [SYGMA] 1 trial). N Eng J Med. 2018;378(20):1865-1876.
  • Bateman ED, et al. As-needed budesonide-formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma (Symbicort Given as Needed in Mild Asthma [SYGMA] 2 trial). N Eng J Med. 2018;378(20):1877-1887.
  • Rabe KF, et al. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet. 2006;368(9537):744-753.
  • Kuna P, et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-736.
  • Scicchitano R, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin. 2004;20(9):1403-1418.
  • O’Byrne PM, et al. Budesonide/Formoterol Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever Medication in Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(2):129-136.
  • Rabe KF, et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest. 2006;129(2):246-256.
  • Szafranski W, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21(1):74-81.
  • Calverley PM, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;22(6):912-919.
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